Nytt, mer mangfoldig menneskelig genom gir håp for sjeldne arvelige sykdommer (2023)

Svaret var veldig viktig, men med skuffende resultater. Legene har ennå ikke funnet en kur. Sekvensering av det menneskelige genomet var kraftig og transformativt, men den medisinske revolusjonen det utløste er fortsatt utilstrekkelig, og gir ofte forklaringer, men ikke løsninger på sykdommer.

Men onsdagens kunngjøring vakte håp for millioner av mennesker med ceria og andre genetiske lidelser.Andre vitenskapelige landemerke: En ny, mer detaljert versjon av vår genetiske kode som endelig begynner å gjøre rede for menneskelig mangfold, en viktig komponent i medisinen.

Så langt har leger sammenlignet pasienter med offentlig tilgjengelige kataloger over genomsekvenser, som hovedsakelig er av europeisk avstamning.

"Det er mye frustrasjon i det medisinske miljøet over at helsevesenet opererer med en så grunnleggende mangel på kunnskap," sa Eric Green, direktør for National Human Genome Research Institute. "Vi vil se tilbake på hvordan vi praktiserte medisin og bli overrasket over hvor barbarisk det var."

Dette pangenomet, publisert i Nature, inneholder de komplette genene til 47 personer sekvensert mellom 2008 og 2015 for en annen studie, inkludert noen av deres afrikanske, asiatiske, karibiske, amerikanske og europeiske aner. Basert på tegninger. Forskere forventer å utvide det nye verktøyet i løpet av de neste to årene til å inkludere 350 genetiske tegninger fra hele verden. I motsetning til dette var det første utkastet til det menneskelige genomet, publisert i 2001, avhengig av en mann i Buffalo for omtrent 70 % av koden.

Det menneskelige genomet er som en vei, men pangenomet er som et t-banekart, som konvergerer på deler av sekvensen som er felles for folk flest og forgrener seg i forskjellige deler.

"Vi kan se på menneskelig mangfold gjennom et helt nytt mikroskop, og vi vil være i stand til å lage nye assosiasjoner for å forutsi sykdom og dens konsekvenser," sa University of Washington. Genome Science Professor Evan Eichler sa. og en av over 120 forskere Han jobbet på $40 millioner pan-genome-prosjektet over fem år.

Eichler sa at pangenomet ("brød" kommer fra det greske ordet for "helt") fortsatt trenger langt mer representasjon fra Oseania, inkludert Midtøsten, Afrika, Australia, New Zealand og Papua Ny-Guinea. understreket det.

Denne omfattende versjonen av den menneskelige genetiske sammensetningen bygger på tidligere genomutkast. avDen mest komplette versjonen noensinne, ble annonsert I fjor ble de mystiske siste 8 prosentene av koden avslørt, som inneholder millioner av nye genetiske mutasjoner. 622 av dem er sykdomsrelaterte.

Det vil ta år før mange amerikanere drar direkte nytte av pangenomet. Selv om forskerne ikke finner en kur, håper Teresa Cruz Steele, Celias mor, at pangenomet vil hjelpe eksperter med å finne bedre behandlinger for jentas anfall. barn. "

Blant sine tidlige prestasjoner har prosjektetDet genetiske grunnlaget for autisme, en sykdom som anslås å påvirke 5,4 millioner voksne i USA.

Eichler, en av autismeprosjektets forskere, sa at pan-genomet hjalp forskere med å skille genetiske variasjoner som vises i den generelle befolkningen fra de som er spesifikke for autisme. Det førte også til oppdagelsen av 150 gener som tidligere ikke var relatert til sykdommen.

Pan-genom-ideen oppsto fra bakterieforskere som innså at flere genomer var nødvendig for å fange opp det sanne mangfoldet innen en art. Gjennomført av en koalisjon av internasjonale byråer i USA og Europa, har dette Humanity Project som mål å takle noen av de vanskeligste områdene i vår genetiske kode: regioner som består av lange, repeterende sekvenser som er djevelsk vanskelige å bryte ned, gravd dypt.

"Det var et nivå av genetisk kompleksitet som vi var helt uvitende om," sa Aimia Kenny, en av pan-genomforskerne og direktør for Institute for Genome Health ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai. "Vi hadde ikke et mikroskop for å se det."

Dramatiske forbedringer i sekvensering og beregningsteknikker har ansporet pan-genomforskning, delvis ved å redusere kostnadene ved prosessen.

"Akkurat i år var det en kunngjøring om at det menneskelige genomet på 100 dollar kommer snart," sa Kenny. "Dette er et ekstraordinært gjennombrudd for kostnadene på 3 milliarder dollar ved å dekode det første menneskelige genomet."

Til tross for sine begrensninger, har den grunnleggende evnen til å kartlegge et individs unike genetiske blåkopi hatt stor innvirkning på medisinen.

"Å, det er samme dag og natt," sa Tom Curran, administrerende direktør og vitenskapelig sjef ved Children's Mercy Kansas City Institute.

Vurder cystisk fibrose. Barn med denne sykdommen døde ofte Curran sa at leger manglet den nøyaktige molekylære diagnostikken som trengs for å bruke passende behandlinger. Antall barn som ble reddet med riktig behandling betydde at "vi måtte oppfinne en voksenklinikk for cystisk fibrose," sa han. Det er nå en populasjon av pasienter med [cystisk fibrose] som ikke ville vært i live før. "

etter det,kreftDette vil drepe anslagsvis 610 000 amerikanere i år.

"Kreft er grunnleggende en genomisk sykdom," sier Andrew Futreal, direktør for avdelingen for genomisk medisin ved MD Anderson Cancer Center i Houston. Ved å måle en pasients genetiske plan og sammenligne den med de endrede versjonene som finnes i svulster, kan leger se hva som har endret seg, og legemiddelutviklere kan forhindre endringene eller dempe effektene deres. Du kan målrette mot spesifikke punkter som kan dempes eller dempes.

Stanley Crook, styreleder og administrerende direktør for n-Lorem Foundation, en ideell organisasjon basert i Carlsbad, California, sa at det menneskelige genomet går utover dets innvirkning på en enkelt sykdom for å "strebe etter helse og sykdom." Det har forårsaket et tektonisk skifte i hvordan vi tenker på Vi hjelper mennesker med de sjeldneste mutasjonene som forårsaker sykdommer som rammer færre enn 30 mennesker over hele verden. "Det lærer en veldig viktig leksjon om menneskeliv."

En slik leksjon er at selv om Celia Steeles sykdom er ekstremt sjelden, er det ikke hennes knipe. Det er omtrent 10 000 sjeldne sykdommer, hvorav de fleste er arvelige. Totalt lider 30 millioner amerikanere, eller omtrent 1 av 10, av disse sykdommene.

For mange berørte familiemedlemmer kan smerten og mistanken om å ikke vite årsaken til sykdommen være overveldende. Å finne svar, selv når det ikke finnes noen kur eller kur, betyr ofte mye.

Jean-Baptiste Le Pichon, en pediatriprofessor i nevrologi ved Kansas City Children's Mercy, husket at han forklarte til moren sin at en genetisk mutasjon var ansvarlig for sønnens autisme.

"Hun gråt da hun endelig fikk svar," sier han. "Hun visste at det ikke var hun som gjorde det. Jeg har lurt på om jeg rotet til."

I store deler av Celias liv kunne ikke familien hennes forstå hvorfor tvillingbroren hennes, Corbyn, som ble født bare et minutt og et sekund etter Celia, ikke viste de samme symptomene som Celia.

Corbin oppnådde alle utviklingsmessige milepæler i tide, inkludert å rulle, krype, sitte, stå, gå og snakke.

"Han pleide å gjøre det, hun gjorde ikke det," sa Celias mor.

Celia hadde merkelige rykkebevegelser i armene. Hun kunne plutselig bli nervøs. Teresa og mannen hennes, Cornell, brukte puter for å støtte Celia hver gang hun prøvde å sette seg ned. Ellers ville hun falle bakover. Hun begynte ikke å krype før hun var to år gammel.

Fem år gamle Celia krabbet fortsatt og husket ordene «mamma» og «hva». Fremgangen hennes ble deretter avslørt. Rundt syvårsalderen begynte hun å være ute av stand til å krype og av og til snakke. Hun hadde problemer med å puste. Noen ganger opplevde hun over 100 anfall på en dag. Øynene hennes rullet tilbake. Hendene hennes ble rykket opp i flankene hennes som om de overga seg.

I 2020 ble Celias tilstand plutselig forverret etter at familien hennes kom tilbake fra en ønsketur til Walt Disney World i Florida.

"Vi kunne ikke holde henne på oksygen," sa Teresa. "Uansett hva vi prøvde, kunne vi ikke gjøre det."

Celia ble ført til en pediatrisk intensivavdeling ved Kansas City Children's Mercy, hvor hun måtte luftes med en maskin. Det var ikke hennes første besøk på legevakten, og det ville heller ikke være hennes siste. Celias foreldre anslår at det var 15 til 20.

Etter å ha tilbrakt natten med å lytte til Celias ventilator og oksymeter som piper, knapt våken, fortalte Teresa sine fire andre barn: "Jeg vil gå til krig for deg, men jeg er i krigen for Celia."

I årevis gjennomførte leger tester for å finne en genetisk forklaring på Celias tilstand. Testen kom alltid tilbake uten svar. Moren hennes følte seg beseiret.

Celia, som er registrert i Children's Mercy's Genome Answers for Children-programmet, analyserte de genetiske tegningene til rundt 6000 pasienter, gutter og jenter, som hadde mislyktes i alle andre tester.

I september 2020 ringte en genetisk rådgiver Teresa for å fortelle henne om Celias testresultater. Tilstanden hennes ble kalt PDE2A-relatert lidelse. De involverte genene inneholdt instruksjoner for å lage enzymer assosiert med andre nevrologiske sykdommer. For å være skadelig må mutasjonen komme fra begge foreldrene. Teresa og Cornell var bærere. Hver hadde en kopi av mutasjonen.

"Jeg kjente bokstavelig talt blodet strømme gjennom kroppen min," sa Teresa, og husket telefonsamtalen med Celias testresultater. "Jeg måtte sitte. Jeg satt der med hendene i ansiktet, skalv og skalv og gråt og gråt og hørte på henne. Det var som en lettelse."

Leger forstår ikke fullt ut hvordan mutasjoner forårsaker ceria-symptomer, men de vet om genetiske endringer. Det forstyrrer funksjonen til enzymer som hjelper celler i hele kroppen med å motta, behandle og overføre signaler. Noen av signalene kommer fra hjernen for å styre bevegelsen til deler av kroppen, så "hvis disse signalene ikke sendes riktig, beveger ikke kroppen seg og fungerer normalt," sier barnelege Rose Jerinaud. Morrell sier. En nevrolog ved Children's Mercy som behandler ceria og spesialiserer seg på bevegelsesforstyrrelser.

Celias definitive prognose er uklar, sa Teresa. "Vi vet ikke om det er dødelig, om det blir verre, eller om det forblir slik det er. Det er voksne med denne tilstanden, så vi vet at det i det minste ikke kan være dødelig. Så vi er håpefulle, men ikke 100 prosent."

Et mer detaljert pan-genom har tent håpet til familier som Celia, ettersom det allerede er eksempler som har ført til en bedre forståelse av det menneskelige genomet og levedyktige behandlinger.

National Institutes of Health's Udiagnosed Diseases Program har hentet de genetiske sekvensene til rundt 2700 pasienter og diagnostisert rundt 300 gjennom testing. Rundt 100 av dem blir behandlet for visse sykdommer. Rundt 250 personer kunne få behandling som ga en viss lindring.

I mars 2022 fikk Melissa Evans beskjed om sønnen Logan. Logans genom ble dechiffrert etter å ha lidd av hjertestans i en alder av 9 år etter en lang kamp med sykdom.

"Melissa, dette skjer sjelden, men jeg kjenner til Logans sykdom og det finnes en kur," sa legen.

Melissa og mannen hennes Jason tok Logan ut av fosterhjem da han var tre år gammel. På det tidspunktet snakket ikke Logan, hadde problemer med å gå og viste tegn på autisme og oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse. Han viste problematisk oppførsel fra en tidlig alder.

Melissa, som bor sammen med mannen sin i Quinton, Virginia, sa: "Han ble kastet ut av hver barnehage han noen gang har vært i. I andre klasse ble han suspendert ni ganger. Han kastet møbler. Hver dag fikk jeg en telefon som sa," Hei, kan du roe ned Logan?"

Natt til 14. desember 2021 begynte han å kaste opp og måtte fraktes til sykehusets legevakt. Blodsukkeret hans var 7. Logan ble deretter fløyet med helikopter til MedStar Georgetown University Hospital. Så han flakset med årer, medisinslanger og et brystrør som hjalp til med å fjerne væsken som hadde bygget seg opp rundt lungene hans. Sykehuspersonell bandt armene og bena hans og administrerte det antipsykotiske stoffet Haldol.

Kort tid etter ble Evans informert om at sønnen deres hadde fått hjertestans, en sjelden bivirkning av stoffet. Da de kom inn i rommet, var nonnen der allerede. Jeg husker Jason fortalte henne, "Det skremmer oss at du er her. Det er et tegn på at han ikke kommer til å klare det."

Legene lyktes i å stabilisere Logans tilstand, som senere ble overført til National Children's Hospital. Mens han var der, ble genomet hans dekodet.

Noen måneder senere oppdaget medisinsk genetiker Seth Berger en skadelig mutasjon i genet SLC6A8 som svekker kroppens evne til å transportere en viktig energikilde kalt kreatin. Logans tilstand er kjent for å påvirke rundt 300 mennesker over hele verden og kan behandles.

Logan har endret seg dramatisk siden han begynte å ta et kosttilskudd som øker kreatinnivået hans. Selv om han tar rundt 50 piller om dagen, er han i stand til å jobbe med foreldrene sine med ordforrådsoppgaver. Han bråker ikke lenger på skolen, og for første gang på mange år kan han kjøre buss til skolen sammen med andre barn.

"Dette var banebrytende og endret hele livet hans," sa tidligere viserektor Kyle Moser. "Hvis ett barn kan gjøre dette, bør vi fortsette å forske."